Die Fallout Welt existiert in einer alternativen Zeitlinie, die sich von der Geschichte der echten (unserer) Welt am Ende des zweiten Weltkriegs abspaltete. Bis zum großen Krieg im Jahre 2077 wurde die Fallout-Welt von der unverwechselbaren amerikanischen Kultur der 1950er, aber viel weiter entwickelten technologischem Fortschritt, dominiert.
Der große Krieg ist das wichtigste Ereignis, dass die Fallout-Welt in ihren jetzigen Zustand gebracht hat. Am 23. Oktober 2077 bombardierten sich die Vereinigten Staaten, China und andere nuklear bewaffnete Staaten in einem schnellen Schlagabtausch von Nuklearraketen und -Bomben, der gerade einmal 2 Stunden dauerte. Die Zerstörung, die durch diesen kurzen nuklearen Krieg verursacht wurde, war atemberaubend und in den ersten Momenten des Krieges wurde mehr Energie freigesetzt als in allen vorhergehenden globalen Konflikten zusammen.
Die Fallout-Spiele finden zwischen 90 Jahren und mehr als zwei Jahrhunderten nach dem großen Krieg statt, wo sich die Menschheit mit dem Überleben und dem Wiederaufbau abmüht. Manche Gruppen haben es gerade so geschafft, an der Oberfläche zu überleben, entweder indem sie die versengten Ruinen und Städte nach Nahrung absuchen, oder sich durch Massenmutation dieser neuen, verstrahlten Umwelt anpassen und überleben. Gemeinschaften, die während des Krieges in unterirdischen Vaults von der Aussenwelt isoliert waren, tauchen nun auf, um die zerstörten Landstriche wieder zu bevölkern. Danach strebend, die menschliche Rasse zu organisieren und zu erhalten, werden diese zerlumpten Reste der Zivilisation von psychotischen Mutanten, hinterhältigen Machinen, bösartigen Raidern und allerlei arten von feindseligen, mutierten Kreaturen bedroht.